Современная стратегия профилактики и лечения остеопороза.Лекция

Рожинская Л.Я. Остеопороз (ОП) - метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно, поражающее значительную часть населения, особенно старших возрастных групп, и характеризующееся снижением массы кости в единице объема, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к высокому риску переломов костей. Современное определение ОП во главу угла ставит высокий риск переломов и соответственно прочность кости. ОП - метаболическое заболевание скелета, характеризующееся нарушением прочности кости, ведущему к высокому риску переломов. Прочность кости - интегральное производное от массы костной ткани и ее качества. Из этого определения вытекают и основные критерии эффективности профилактики и лечения ОП: - Снижение частоты позвоночных или внепозвоночных переломов при 3-5-летнем лечении - основной критерий. - Увеличение или стабилизация минеральной плотности кости (МПК). - Нормализация или улучшение профиля маркеров костного метаболизма. - Улучшение качества кости (гистоморфологические исследования). - Улучшение качества жизни больных (физическая активность, болевой синдром). Для оценки эффективности того или иного антиостеопоротического препарата с позиций доказательной медицины соответствия вышеуказанным критериям должны быть доказаны в многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с большой статистической мощностью (желательно не менее 1000 пацинентов) и длительностью не менее 2-3 лет. В дальнейшем с этой точки зреня будут приведены данные об основных перепаратах для профилактики и лечения ОП. Необходимо отметить, что профилактика ОП осуществляется как фармакологическими, так и нефармакологическими вмешательствами, и приоритет имеют последние. Однако целью настоящей публикации является освещение прежде всего фармакотерапии ОП. В таблице 1 представлены основные принципы профилактики ОП. Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП можно условно, по преобладающему механизму действия, разделить на три группы (табл.2): - средства, преимущественно угнетающие костную резорбцию, - препараты, стимулирующие костеобразование, - препараты многопланового действия. С точки зрения концепции качества кости и доказанности для препарата достоверной возможности снижения частоты переломов костей все указанные выше группы препаратов условно можно разделить на две большие группы: - препараты с доказанной способностью предотвращать новые переломы костей (эстрогены, СМЭР, кальцитонины, бисфосфонаты, паратиреоидный гормон (ПТГ), стронция ренелат, а для сенильного ОП - препараты витамина D с солями кальция); - средства терапии ОП, для которых необходимо проведение дополнительных клинических исследований для утверждения их способности достоверно снижать частоту новых переломов костей (к ним относятся остальные из перечисленных в таблице 2 препаратов для лечения ОП). Роль солей кальция и нативного витамина D в профилактике и терапии ОП В настоящее время установлено, что соли кальция играют важную роль в первичной и вторичной профилактике ОП и необходимы в комплексном лечении ОП с большинством антиостеопоротических препаратов. К настоящему времени проведено 20 проспективных рандомизированных исследований, мета-анализ которых показал, что потери МПКТ у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, а у тех, кто не получал добавки кальция, эти потери превышают 1% в год и достоверно выше, чем у лиц с низким потреблением кальция. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного ОП. Большинство исследователей согласны с рекомендациями по оптимальному потреблению кальция, разработанными Национальным Институтом здоровья США и опубликованными в 1994 г. для первичной профилактики ОП (табл. 3). При этом следует учитывать тот факт, что среднее потребление с пищей кальция составляет 600-800 мг в сутки и для достижения профилактического эффекта необходимо добавлять кальций в виде его солей. Как видно из таблицы, 3 с учетом рациона среднего жителя умеренного климата добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека, начиная с подросткового возраста, достигая максимума у пожилых людей. По данным одного из российских многоцентровых исследований, среднее потребление кальция с пищей у городских женщин в постменопаузе составило 450-600 мг в сутки. Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться, как мера первичной профилактики ОП. Для выбора препарата кальция и достижения оптимальной дозы необходимо знать процентное содержание кальция в его соли (табл. 4). Наибольшее количество кальция - в карбонате кальция. Наиболее часто для профилактики ОП и для комплексного лечения с другими препаратами назначают карбонатные соли кальция (250-600 мг в 1 таблетке) с витамином D (в дозе 200-400 МЕ в 1 таблетке). Другой аспект проблемы нарушения кальциевого гомеостаза и развития ОП и остеомаляции - дефицит витамина D. Хорошо известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина D, а также образования витамина D в коже. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D, особенно у пожилых и старых людей, может приводить к снижению частоты переломов костей на 25-70%, что особенно очевидно для лиц с низким потреблением кальция с пищей (менее 700 мг в день). Кроме того, витамин D (400-800 МЕ) и кальций (не менее 1000 мг в день) рекомендуется принимать всем больным, получающим глюкокортикоиды. Недавно группа экспертов Американского национального фонда по изучению остеопороза представила следующие рекомендации по применению кальция и витамина D: 1. Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ. 2. Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже у женщин с нормальной МПКТ. 3. Назначение витамина D (400-800 Ед) особенно экономически эффективно у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих предрасположенность к дефициту витамина D. 4. Лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей на 30% у больных с дефицитом витамина D. 5. Адекватное потребление кальция следует рекомендовать всем женщинам и мужчинам старше 65 лет, независимо от приема других антиостеопоротических препаратов. Препараты, подавляющие резорбцию костной ткани До недавнего времени в странах Северной Америки и Западной Европы лечение эстрогенами (одними или в сочетании с гестагенами) считалась золотым стандартом терапии постменопаузального и даже сенильного ОП у женщин, так как наряду с замедлением костных потерь, снижением частоты переломов костей и снижением показателей резорбции костной ткани, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) уменьшает проявления урогенитальных расстройств в менопаузе. В таблице 5 представлены основные препараты ЗГТ для женщин в постменопаузе. Несколько лет назад считали, что для терапии и профилактики постменопаузального ОП (ПМО) у женщин старше 60 лет целесообразно длительно (не менее 5-7 лет) использовать (при отсутствии противопоказаний) монофазные (двухкомпонентные) препараты или тибалон (синтетический стероид с эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами), а у женщин с удаленной маткой можно испльзовать монофазные эстрогенные препараты, в том числе и для наружного применения (пластыри, гели). Эффект эстрогенов сохраняется, пока продолжается терапия. Многочисленными наблюдательными и проспективными исследованиями установлено, что препараты ЗГТ увеличивают МПК на 4-6% и снижают риск позвоночных и внепозвоночных переломов на 34-40%. Однако анализ работ последних лет показывает, что большинство рекомендаций сводится к применению ЗГТ с целью профилактики остеопороза. Работы, сравнивающие эффект эстрогенов с бисфосфонатами или кальцитриолом утверждают, что ЗГТ эффективна в профилактике и недостаточна - в лечении остеопороза. Прекращение лечения эстрогенами на любом сроке длительной терапии вновь увеличивает маркеры костного обмена, и потери костной массы возобновляются. Широкое применение ЗГТ, особенно в пожилом возрасте, ограничено рядом противопоказаний: нарушение функции печени, склонность к тромбообразованию и тромбофлебитам, наличие гиперпластических процессов в матке и молочных железах. Основным недостатком терапии эстрогенами при постменопаузальном ОП является возможность их повреждающего действия на репродуктивные ткани - матку и молочные железы. Однако включение прогестинов в схему ЗГТ уменьшает риск этого осложнения. Не подтвердилось предполагаемое положительное влияние эстрогенов на риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Огромное значение для формирования новых показаний и противопоказаний для назначения ЗГТ в постменопаузе имели результаты проспективного многоцентрового исследования WHI (Women Health Initiative), включившего 27000 женщин, 16000 из которых были распределены в эстроген-гестагенную ветвь, а остальные получали только эстрогены (женщины с удаленной ранее маткой). Исследование было запланировано продолжительностью 8 лет. Однако по результатам промежуточного анализа через 5,2 лет было прекращено эстроген-гестагенное исследование. Несмотря на достоверное снижение частоты переломов позвонков и внепозвоночных переломов на 34%, снижение риска развития рака толстой кишки, было выявлено повышение частоты инсультов, инфарктов, тромбозов, (табл. 6). Подсчитанное общее соотношение риск/польза, так называемый глобальный индекс составил +15%, что побудило Американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) запретить прием эстроген-гестагенных препаратов только для профилактики и лечения ОП у женщин в средней и поздней постменопаузе. ЗГТ в менопаузе рекомендовано женщинам в раннем ее периоде при наличии климактерических проявлений и урогенитальных расстройств на короткое время. Как показал последующий анализ, это исследование имело ряд недоработок и противоречий: в исследование заведомо включали женщин старших возрастных групп, часть которых и ранее широко использовали ЗГТ; применяли только «старые» эстрогены и гестаген и в относительно больших дозах (0,625 конъюгированных эстрогенов и 2,5 медроксипрогестерона ацетата) и др. Европейские исследователи, которые чаще применяют эстрадиола валерат или 17b-эстрадиол и разнообразные гестагены, более лояльно относятся к назначению ЗГТ в постменопаузе, отдавая приоритет низкодозированным эстроген-гестагенным препаратам. Анализируя ситуацию с применением ЗГТ для профилактики и лечения ОП, Президиум Российской ассоциации по остеопорозу пришел к следующему предварительному консенсусу: • Препараты ЗГТ не рекомендованы только для терапии ПМО, несмотря на доказанную возможность предотвращения переломов костей. • Они показаны для профилактики ПМО у женщин в ранней постменопаузе с климактерическими или урогенитальными симптомами на срок не более 3-х лет при отсутствии противопоказаний под жестким контролем УЗИ, маммографии, ЭКГ, коагулограммы. Таким образом, «идеальный» эстроген для применения у женщин в постменопаузе должен уменьшать вазомоторные симптомы, положительно влиять на костную ткань и сердечно-сосудистую систему, иметь высокий индекс терапевтической безопасности и возможность длительного применения и широкого использования в профилактических целях. В контексте поиска «идеального» эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором) и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам. Среди многих рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных СМЭР, наибольшего внимания заслуживает по доказательной базе и количеству включенных пациентов (более 7500) исследование MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Была изучена способн

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321,